Correction du sujet :Bac S 1999   Inde   (juin 1999)Enoncé
Mode de transmission de la phénylcétonurie




Conseils généraux pour la rédaction d'un devoir :

Il est important de bien lire le sujet et de prendre connaissance des documents avant de commencer le travail. Un travail s'articule autant que possible autour d'un plan apparent, qu'il faut déterminer dans un premier temps. Le travail doit commencer par une introduction et finir par une conclusion, il ne faut pas oublier des transitions entre les parties. L'introduction doit au moins annoncer le plan utilisé. Il est préférable de savoir à l'avance ce que contiendra la conclusion, elle doit entre autres choses élargir le thème abordé ou les questions posées.

Les termes employés doivent être précis, il faut savoir parfois se garder d'utiliser un mot au sens voisin à la place du terme exact, quitte à multiplier les répétitions. Lorsque des documents sont fournis, on doit chercher à comprendre leur intérêt pour le traitement du sujet il ne devrait pas à priori y avoir de document inutile.



Conseils spécifiques à ce devoir :

L'introduction du sujet présente la maladie comme étant due à la mutation du gène de la phénylalanine hydroxylase, elle fournit un renseignement important selon lequel une personne sur 63 est porteuse du gène. Cette seule information permet déjà de prédire la localisation autosomale du gène et le caractère récessif de l'allèle muté car :
(une personne sur 63 est hétérozygote, dans la descendance d'un couple hétérozygote pour un gène autosomal, 1/4 de la descendance est homozygote pour l'allèle muté du gène).
La nécessité de connaître la réponse à la première question pour faire la seconde partie du devoir impose le plan à adopter. J'ai choisi de traiter la seconde question du sujet dans deux parties séparées. La difficulté de la troisième partie réside dans le fait que les génotypes des parents ne sont pas certains.
En conclusion, on attend bien sûr une réflexion sur l'utilisation des connaissances sur l'hérédité pour prédire le risque de maladie génétique dans la descendance d'un couple. Cette réflexion doit aboutir aux moyens modernes de prévenir les maladies génétiques (diagnostic prénatal voire préimplantatoire et interruption volontaire de grossesse).



Correction :


La phénylcétonurie est une maladie génétique grave entraînant des troubles nerveux chez les individus malades. L'étude de l'arbre généalogique d'une famille atteinte de phénylcétonurie permet de définir l'emplacement de la mutation causant cette maladie et le caractère récessif ou dominant de l'allèle muté. Ces connaissances et l'information fournie selon laquelle une personne sur 63 est porteuse de l'allèle muté du gène impliqué nous permettent de calculer la probabilité pour un couple donné de mettre au monde un enfant malade.




I - Caractérisation de la mutation mise en cause

A - La mucoviscidose est une maladie héréditaire récessive

On peut définir trois types de localisation génétique pour un gène : il peut être porté par le chromosome mitochondrial (les mitochondries sont héritées par voie maternelle chez l'humain) ou être nucléaire (porté par les chromosomes du noyau). Dans cette seconde situation, le gène peut être porté par la partie spécifique d'un des chromosomes sexuels X ou Y (l'hérédité de la maladie sera alors liée au sexe des individus) ou par l'un des autosomes ou la partie pseudoautosomale des chromosomes sexuels (partie commune aux chromosomes sexuels X et Y). Le schéma suivant montre comment sont héritées ces différentes parties du génome selon les sexes.

Transmission des constituants du génome chez les mammifères


En comparant l'arbre généalogique d'une famille atteinte de phénylcétonurie et la transmission des constituants du génome, on peut caractériser la mutation à l'origine de la phénylcétonurie.
Si le gène concerné était un gène mitochondrial, alors le phénotype muté serait exprimé par tous les porteurs de la mutation et serait transmis par voie maternelle. Dans l'arbre généalogique fourni, les mères des individus malades ne sont pas systématiquement atteintes donc le gène n'est pas porté par le chromosome mitochondrial.
Si le gène était porté par la partie spécifique du chromosome Y, alors seuls des hommes seraient atteints. Dans la famille considérée des femmes sont atteintes donc le gène n'est pas porté par la partie spécifique du chromosome Y.
Si l'allèle muté du gène concerné était dominant, alors le parent ayant transmis cet allèle serait toujours lui même malade. Dans l'arbre généalogique fourni les parents des individus atteints ne sont pas systématiquement malades, donc l'allèle muté est récessif.
Si le gène concerné était porté par la partie spécifique du chromosome X, alors les femmes atteintes de la maladie seraient homozygotes pour l'allèle muté (puisque l'allèle muté est récessif) et les pères des femmes malades seraient tous malades (Ils possèdent un seul chromosome X qu'ils ont transmis à leur fille malade). Dans l'arbre généalogique fourni, les pères des femmes malades ne sont pas eux-mêmes systématiquement atteints donc le gène n'est pas porté par la partie spécifique du chromosome X.

Le gène concerné n'est pas porté par les parties spécifiques des chromosomes sexuels ni par le chromosome mitochondrial, donc il est autosomal ou porté par la partie commune (pseudoautosomale) des chromosomes sexuels. L'allèle muté qui cause la phénylcétonurie est récessif par rapport à l'allèle sauvage. Compte tenu de ces connaissances, on peut calculer le risque de mettre au monde un enfant atteint de phénylcétonurie pour un couple de parents donné.




II - Risque d'avoir un enfant atteint pour le couple III - 2;3

Le couple III - 2;3 a déjà deux enfants atteints de phénylcétonurie. Les deux parents ne sont pas atteints par cette maladie, ils sont donc tous deux hétérozygotes pour l'allèle muté. Un tableau de croisement permet de déterminer le risque qu'ils ont de mettre au monde un enfant atteint. On note PHE l'allèle sauvage dominant du gène en cause et phe l'allèle muté récessif qui cause la phénylcétonurie.

Le tableau ci-dessous montre que la proportion attendue de descendants malades dans le couple III - 2;3 est de 1/4.

.
Mère III - 2   PHE/phe
PHE (1/2)
phe (1/2)
Père III - 3
PHE/phe
PHE (1/2)
PHE/PHE [normal]
1/4
PHE/phe [normal]
1/4
phe (1/2)
phe/PHE [normal]
1/4
phe/phe [malade]
1/4

Leur risque d'avoir un enfant atteint est donc de 1/4.




III - Risque d'avoir un enfant atteint pour le couple III - 5;6

Contrairement au couple précédent, on ne connaît pas avec certitude le génotype des deux individus de ce couple. Il faut donc dans un premier temps déterminer les génotypes possibles des parents et les probabilités d'avoir ces génotypes.

La mère (III - 5) a des parents sains mais un frère atteint de phénylcétonurie ; ses parents sont donc tous deux hétérozygotes. Comme elle a un phénotype normal, elle ne peut être hétérozygote ou homozygote pour l'allèle sauvage. Le tableau de croisement de deux individus hétérozygotes ci-dessus montre que parmi leurs enfant sains (3/4 des descendants) 1/3 sont homozygotes pour l'allèle sauvage et 2/3 sont hétérozygotes.
On ne connaît pas le pedigree du père (III - 6), mais on sait qu'un individu sur 63 est porteur de l'allèle muté (on peut donc raisonnablement dire qu'un individu sur 63 est hétérozygote pour l'allèle muté).

Si le père ou la mère était homozygote pour l'allèle sain, l'enfant ne pourrait pas être atteint lui même puisque l'un de ses parents au moins lui transmettrait avec certitude un allèle sauvage du gène. Nous n'envisagerons donc dans le tableau de croisement que les cas où la mère et le père sont hétérozygote.

.
Père hétérozygote   PHE/phe   (1/63)
PHE (1/2)
phe (1/2)
MèreIII - 5
hétérozygote
PHE/phe   2/3
PHE (1/2)
PHE/PHE
[sain]   1/378
PHE/phe
[sain]   1/378
phe (1/2)
phe/PHE
[sain]   1/378
phe/phe
[malade]   1/378


Le tableau ci-dessus montre que la proportion attendue de descendants malades dans le couple III - 5;6 est de 1/378. Leur risque à priori d'avoir un enfant atteint est donc de 1/378. Cependant s'il advenait qu'un de leurs enfants soit atteint, il faudrait reconsidérer ce risque à la lumière de cet événement qui permettrait de dire que les deux parents sont hétérozygotes. Le risque pour ces parents de mettre au monde un enfant malade serait alors de 1/4.

La connaissance des mécanismes de l'hérédité et du déterminisme génétique des maladies, combinée à l'étude épidémiologique des maladies génétiques dans les populations permet aujourd'hui de proposer aux membres de familles atteintes par des dysfonctionnements génétiques graves de consulter des généticiens afin de déterminer le risque qu'ils ont de mettre au monde un enfant malade. Ceci peut permettre de rassurer les couples dont le risque est faible. Lorsque le risque est élevé, on pourra si le gène est précisément identifié proposer aux parents un diagnostic prénatal de la maladie et une interruption de grossesse si l'embryon est atteint.

Dans le passé on a parfois proposé et tenté d'éliminer les maladies génétiques dans les populations par des moyens extrêmes tels la stérilisation forcée ou l'élimination physique des individus atteints. Certains voient dans le diagnostic prénatal un retour de l'eugénisme. Les prévisions en terme de risque d'engendrer un enfant malade, le diagnostic prénatal, et les interruptions volontaires de grossesse n'atteignent cependant pas les libertés des individus tant que leurs choix ne sont pas dictés par une autorité. La plus récente de ces techniques est le diagnostic préimplantatoire, visant à diagnostiquer une maladie génétique chez un embryon issu de fécondation in vitro avant son implantation dans l'utérus de la mère. On ne peut pas nier que ces méthodes modernes constituent un réel progrès pour les couples à risques qui peuvent par exemple avoir déjà connu plusieurs avortements spontanés (fausses couches). En France, un comité d'éthique est chargé de prévenir les dérives éventuelles de ces techniques et de leurs applications pour qu'elles demeurent effectivement un progrès.



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